Родился в Ленинграде, в 1972 году окончил Ленинградскую консерваторию.

Артистическую карьеру Сергей Лейферкус начал, будучи еще студентом Консерватории, в Ленинградском государственном театре музыкальной комедии.

В 1972 году был принят в труппу Малого театра оперы и балета им. Мусоргского. В 1979 году исполнил на сцене Мариинского театра партию Чичикова в опере «Мертвые души» Щедрина, а с 1979 года вошел в состав труппы Мариинского театра.

В 1982 году певец принимал участие в музыкальном фестивале в Уэксфорде, в 1983 году выступил с оркестром Берлинской филармонии под управлением Курта Мазура. В эти же годы возрастает его мировая известность. С 1988 года Лейферкус поет в Королевском оперном театре Ковент-Гарден, с 1992 – на сцене театра Метрополитен-опера в Нью-Йорке.

Выступает во многих театрах мира, среди которых Венская государственная опера, Опера Бастиль, театр Шатле (Париж), Ла Скала (Милан) и Театр Колон (Буэнос-Айрес). Он является постоянным гостем на оперных фестивалях в Эдинбурге, Брегенце, Глайндборне, Тэнглвуде, Уэксфорде и Зальцбурге и на фестивале «Равиния» в Чикаго.

Певец уделяет внимание не только сценической работе, но и много выступает с концертными и камерными программами в Москве, Санкт-Петербурге, Нью-Йорке, Лондоне, Амстердаме, Вене, Милане и других городах мира. Он сотрудничает с Бостонским, Нью-Йоркским, Монреальским, Берлинским, Лондонским симфоническими оркестрами; выступает совместно с такими выдающимися дирижерами, как Клаудио Аббадо, Зубин Мета, Сейджи Озава, Юрий Темирканов, Валерий Гергиев, Бернард Хайтинк, Неэме Ярви, Курт Мазур и Джеймс Ливайн.

В сотрудничестве с самыми известными фирмами певец записал около 40 компакт-дисков. Запись первого CD песен Мусоргского в его исполнении номинирована на премию «Грэмми», а запись полного собрания песен Мусоргского (4 CD) была отмечена призом «Diapason D ‘or». Каталог видеозаписей С. Лейферкуса включает в себя оперы, поставленные в Мариинском театре («Евгений Онегин», «Огненный ангел») и в Ковент-Гарден («Князь Игорь», «Отелло»), три различные версии «Пиковой дамы» (Мариинский театр, Венская государственная опера, Глайндборн) и «Набукко» (фестиваль в Брегенце). Последние телевизионные постановки с участием Сергея Лейферкуса – «Кармен» и «Самсон и Далила» («Метрополитен-опера»), «Скупой рыцарь» (Глайндборн), «Парсифаль» (Gran Teatre del Liceu, Барселона).

Богатство голоса и исключительное актерское дарование С.П. Лейферкуса позволяют ему принимать участие в разнообразных оперных постановках, создавая незабываемые сценические образы. В его репертуаре около 50 оперных партий, среди которых Евгений Онегин Чайковского, князь Игорь Бородина, прокофьевские Рупрехт («Огненный ангел») и князь Андрей («Война и мир»), Моцартовские Дон Жуан и Граф («Свадьба Фигаро»), вагнеровский Тельрамунд («Лоэнгрин»). Певец с большим вниманием относится к стилистическим и языковым нюансам исполняемых произведений, воплощая на сцене образы столь разноплановых героев, как Скарпиа («Тоска»), Жерар («Андре Шенье»), Эскамильо («Кармен»), Зурга («Искатели жемчуга»). Особый пласт творчества С. Лейферкуса – вердиевские оперные образы: Яго («Отелло»), Макбет, Симон Бокканегра, Набукко, Амонасро («Аида»), Ренато («Бал-маскарад»).